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吴一龙:免疫治疗需对疾病进行重新定义和分类

发布时间:2019-04-30 17:58:40作者:马飞来源:免疫时间

  2018年中国肿瘤免疫治疗被认为进入2.0时代。在CSCO的各类论坛上,免疫治疗表现尤为抢眼,似乎不谈免疫治疗就不配聊肿瘤。这一年,国内外各项临床研究全面开花,也取得不少成果。那么,2019年在免疫治疗领域,谁会是下一个明星?哪些患者能获得长期生存?PD-1/PD-L1耐药能克服吗?这一系列考题仍然待解。

      肺癌领域权威专家、广东省人民医院终身主任吴一龙教授在2019年CSCO肿瘤免疫治疗高峰论坛上反复强调,免疫治疗强调精确,就是利用分子生物学的改变,将以前的疾病进行重新定义和分类

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广东省人民医院终身主任吴一龙教授


2018年应记住的临床试验


  毋庸置疑,免疫治疗最火热的有两个瘤种:肺癌和黑色素瘤,尤其是在肺癌领域,无论是鳞癌、腺癌,还是小细胞肺癌,都有大量正在进行的临床研究,并有单抗已在不同类型的肺癌中获批上市,免疫治疗进入2.0时代。

  这一年,KeyNote 042:NSCLC一线单药治疗的临床试验最为典型

  KeyNote 042是一项涉及1274名患者的国际多中心随机、开放标签Ⅲ期研究。研究的首要评估终点是PD-L1不同表达(TPS≥50%,TPS≥20%和TPS≥1%)人群的总生存期,按PD-L1表达分层依次进行;次要终点是无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR),评估按PD-L1表达分层依次按顺序进行。

  在这项研究中,该药比含铂类药物化疗可显著延长PD-L1表达阳性(TPS≥1%)患者的总生存期结果显示:TPS≥1%的所有治疗组患者中,中位OS是16.7个月对12.1个月,死亡风险降低了19%;TPS≥20%患者的中位OS是17.7个月对13.0个月,而死亡风险则降低了23%;TPS≥50%患者的中位OS是20个月对12.2个月,死亡风险降低了31%。此外,化疗组的中位缓解时间是8.3个月,而免疫组是化疗组的2倍多,高达20.2个月。

  吴一龙在报告中指出,“改善OS是晚期肺癌治疗的最终目标。KeyNote 042是迄今为止首个以OS为主要终点的单药一线治疗NSCLC的PD-1免疫检查点抑制剂的研究,且首次证明免疫治疗相比于标准化疗,能为总人群中约2/3的PD-L1表达阳性(TPS≥1%)的局部晚期或转移性NSCLC患者带来显著的生存获益。”他认为,晚期NSCLC患者的一线免疫单药治疗有望达到预期目标,成为PD-L1表达肺癌患者的不二选择。

  此外,治疗出现严重不良反应的比例要比化疗少,在改善患者生存获益的同时也能很大程度上提高患者的生活质量。“在‘IO+chemo’的临床试验中,我们要考虑的是新的联合策略和克服耐药。”吴一龙如是说。

2018年那些失败的临床试验


  既然是科学试验,有成功,就会有失败。这一年,CheckMate 331和CheckMate 451临床试验也让业内看到了科学试验失败的价值。

      例如,O药作为单药疗法二线治疗SCLC的Ⅲ期临床CheckMate 331去年宣布失败,引发外界对该药发展的担忧。这项试验2015年启动,原计划入组480例患者,实际入组803例患者,所有患者被随机分为两组,分别接受Opdivo静脉注射治疗、Topotecan或Amrubicin化疗,其主要终点是治疗12个月后的OS,次要终点是无进展生存及ORR。外界认为,造成试验失败的一个可能原因是,招募患者中PD-L1高表达患者不足

  其实去年6月,罗氏宣布其T药先一步在IMpower133临床试验的中期分析达到共同主要终点。2017年K药公布其1b期KEYNOTE-028的试验结果,在广泛转移的小细胞肺癌患者中总体反应率达到33%,MSD对其前景十分乐观。但随后其Keynote-158的临床试验部分结果没能再获得更大的进展。而Checkmate-451试验也获得试验结果,它不是一个纯粹的前线试验,而是涉及一线标签市场维护的试验。

  Opdivo+Yervoy作为SCLC维持疗法的三期临床试验2018年11月26宣布失败。这个OY组合治疗广泛期小细胞肺癌Ⅲ期临床研究的数据表现却非常令人失望。这是研究在完成一线铂类化疗后病情没有进展的ES-SCLC患者中开展,评估了OY组合疗法及O药单药疗法作为一种维持疗法相对于安慰剂的疗效和安全性。结果显示,与安慰剂相比,OY组合疗法未能达到延长OS的主要终点。该研究中,OY组合疗法没有观察到新的安全信号。这并非BMS公司在SCLC领域的首次受挫。

  注意,在PD-(L)1免疫治疗领域,多家跨国药企的研究接连遭到重创。“这两个临床试验让临床界对CTLA4作用存疑。此外,还有一些失败或不尽人意的临床试验,如复杂的设计导致检验效能下降,二线治疗风光不再。”吴一龙提醒业界要警惕,想当然的联合治疗隐藏失败的危险;临床试验设计简单之美;治疗格局改变了,需要重新定义疾病。

2019年我们面临的挑战


  根据国家药监局数据,目前国内外企业对免疫治疗药物的研发热情高涨。近日,国内刚获批的PD-1信迪利单抗的临床研究结果,以封面文章的形式刊发在2019年第一期《柳叶刀•血液病学》上。记者了解到,目前,君实、信达、恒瑞、中山康方、百济神州、复宏汉霖、正大天晴、康宁杰瑞等国内企业都有PD-(L)1项目进入临床或获批上市,2019年免疫治疗大有可为。

  那么,在免疫治疗领域谁是下一个明星,对很多企业来说,既是机遇也是挑战。

  “哪些患者能获得长期生存是需要面对的首要挑战。即如何在患者用药之前就提前判断PD-1抗体是否有效,是全世界临床专家和患者都在关注的问题。肿瘤的基因突变越多,产生的异常蛋白质就可能也越多,因此就有更大的可能性激活免疫系统。学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量,即TMB是可以预测PD-1抗体等免疫治疗疗效的,但临床界对TMB仍有疑虑;还有一个重要的挑战是接下来谁容易出现超进展? 以及PD-1/PD-L1耐药能克服吗?这是免疫治疗亟待面对的问题。”吴一龙坦言。

  事实上,如肺癌可区分为EGFR突变的肺癌,或是ALK突变的肺癌,ROS-1的肺癌,这让患者和医生非常清楚地明白肺癌的分子分型特点。“沿着这个方向,就会遇到免疫治疗过程中出现的耐药问题。针对不同耐药类型,临床界也提出新的治疗方法,未来需要根据不同TIME分型制定克服原发耐药策略,选择生物标记物克服原发性耐药策略,这仍待进一步研究。”吴一龙表示,以肺癌为例,按疾病分类可以分为驱动基因阳性和驱动基因阴性,可采取靶向治疗或免疫治疗及靶向治疗+免疫治疗的方式最终实现克服耐药。



编辑:罗晶

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