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下一个高地在哪?超千项肿瘤临床试验“绽放”

发布时间:2019-05-07 00:36:24作者:马飞来源:免疫时间

  尽管对恶性肿瘤的治疗,临床医学仍有诸多尚未攻克的难题,但从致癌病理机制到药物联用、药物-靶标匹配及肿瘤大数据研究等,不断有新线索和攻坚方向给临床带来新思路。


  Nature Medicine近日发表了多国科学家的最新成果:来自北京大学肿瘤医院朱军教授与南加州大学陈思毅教授联合主导的项目找到了让CAR-T变得更安全的方法,并在早期人体临床试验中进行了验证,这一发现有望变革CAR-T的治疗格局。


  此外,由UCSD Moores癌症中心等研究机构的科学家开展的基于患者基因组信息进行药物联合治疗的I-PREDICT计划,由法国Gustave Roussy研究所、美国MD Anderson癌症中心等机构的科学家领衔的基于病人基因组与转录组测序图谱进行匹配治疗的WINTHER计划,由英国癌症研究中心及曼彻斯特大学的研究人员参与的评估循环肿瘤DNA代替肿瘤活组织作为癌症分子标志物检测对象可行性的TARGET计划,则分别从多重维度以严格的数据和坚实的结论为癌症精准医学提供助力,抑或开辟新“疆土”。


PD-1、CAR-T谁主沉浮?


  4月24日,新一代肿瘤免疫药物重组全人源双特异性抗体项目IBI-318完成Ⅰ期临床试验首例患者给药。临床前研究显示,该试验通过桥接表达PD-1的T细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞,同时阻断信号通路,增强免疫突触的形成,研究者希冀能提高抗肿瘤活性及疗效。


  这两年,以PD-1/PD-L1为主的免疫检查点抑制剂在肿瘤临床治疗中表现出傲人的成绩。然而,临床专家们坦言,免疫治疗面临的挑战也非常多,如对于无明确生物标志物筛选的患者,只有约20%的患者对单药治疗有应答;且越来越多的临床研究发现,抗PD-1/PD-L1抗体出现原发耐药和继发耐药。因此,临床仍需积极开发这类下一代肿瘤免疫药物。


  此外,在回应并最终解决这些挑战时,精准是一个核心维度。以I-PREDICT为例,这项研究有149名晚期转移性/难治性癌症患者参加,83名入组,其余66名患者因疾病进展过快无法接受该项研究。初始治疗、医学上不适合手术的患者为第1组,未治疗/转移的患者为第2组,经过治疗的患者为第3组均对其肿瘤组织基因组进行了分析。


  结果显示:为患者制定个性化的联合疗法看到了更高的反应率及提高了晚期患者的总体生存率和无进展生存期。25个月时,接受完全匹配个体化治疗方案的患者57.9%活着,而没有完全匹配的患者只有14.4%还活着。当然,这项研究还需要做更大规模的随机试验,基因靶向需要谨慎使用,因为对一种癌症中的突变有效的药物可能对不同细胞引起的癌症突变有不同的作用。此外,许多与癌症相关的突变没有匹配的药物也是一个障碍。


  而朱军团队对首款获批的CAR-T疗法中的“嵌合抗原受体”进行改造,研究表明,在25名患者中,没有患者出现1级以上的细胞因子风暴,且没有任何一位患者出现神经毒性。对比现有获批的CAR-T疗法(超过一半受细胞因子风暴困扰,约四分之一有神经毒性),研究取得的积极成果值得期待。


规避拥堵,差异化竞争


  从CDE药物临床试验登记与信息公示平台上看到,2013年1月1日至2019年4月20日共计1399项肿瘤临床试验。试验涉及98个瘤种,比较常见的肿瘤都有开展试验,非小细胞肺癌试验数量为246项,位列第一;实体瘤试验数量为193,位列第二;乳腺癌125项位列第三。2013-2019年中国肿瘤临床试验总人数达311497。


  单从这些数字就能感受到热度。2013-2019年中国肿瘤临床试验国内试验/国际多中心试验的数据显示:国内企业发起1137项临床试验,占比80.8%。而国际多中心试验有262项,占比19.2%。


  从这组数据看,肿瘤临床试验实际上是一场时间竞赛,对于很多企业来讲甚是“风景独好,只争朝夕”。如近日有消息称,诺华斥巨资股权投资布局非病毒CAR-T,其看中的候选产品是P-BCMA-101,在2018年12月美国血液学会上,研究表明,五组中每一组的所有23名患者都对P-BCMA-101有反应,且表现出标志性的改善。像早期就涉猎肿瘤的诺华,伊马替尼2018年全球市场份额下滑,备受瞩目的第一款淋巴瘤CAR-T疗法Kymriah仅拿下0.76亿美元的成绩,远低于吉利德的同款疗法Yescarta,寻找新的突破点自然是紧迫的。


  一家老牌肿瘤药跨国企业尚且如此,这就不难理解前述这1399项肿瘤临床试验的热闹场面了,问题在于,如何在这个竞赛中差异化取胜。


  再如,CAR-T是近年涌现出的明星抗癌疗法。科研人员坦言:CAR-T疗法不是万能药。由于这些免疫T细胞算是一剂“猛药”,它往往会在人体内引起“细胞因子风暴”的副作用,有时甚至危及到患者生命。专家建议,“患者必须在设备精良,医护人员具有专精知识的医疗机构接受CAR-T治疗,以便及时控制潜在的副作用。”虽然取得了理想的结果,但为何这种设计能够降低毒性,背后的机理还有待进一步探明。


参考文献:

1. Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA. Cancer J. Clin.(2018).doi:10.3322/caac.21492

2. Shepherd, F. A. et al. Erlotinib in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med.(2005). doi:10.1056/NEJMoa050753

3. With some tweaks, CAR-T cancer therapy could be made safer-and more widely available-study suggests,Retrieved April22,2019,from https://www.statnews.com/2019/04/22/car-t-cancer-therapy-safety-tweaks/


编辑:罗晶

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