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AD药物研发是否该转向?

发布时间:2019-05-07 01:00:16作者:综合编译/廖联明 来源:医药经济报

阿尔茨海默病(AD)药物研发被失败的愁云所笼罩,甚至被称为“无情的灾难地带”。制药企业认识到AD患者人数大大增加,因此投入了大量资源以求解决这个问题,但都在后期的研究阶段遭遇失败。例如默沙东(Merck)的BACE抑制剂、礼来(Lilly)的β淀粉样蛋白抗体solanezumab。


近日,这份名单中新增了百健(Biogen)。其与卫材(Eisai)合作开发的aducanumab曾被认为在去除大脑中β淀粉样蛋白方面表现最好,然而,百健在分析疗效数据后认为aducanumab并无效果。百健与卫材将停止两项旨在评估该药疗效和安全性的后期试验。过去3年,aducanumab花费了超过8.3亿美元的经费。两家公司表示,其将继续合作开发其他AD药物。


数十亿美元“打水漂”


AD药物研发已经失败200多次,有观点认为不应再聚焦于β-淀粉样蛋白靶点


多年来,不少药企尝试以大脑中β-淀粉样蛋白为靶点,开发AD药物,但都遭遇失败。如今,许多科学家和药物开发人员都在思考,是否该寻找另一种方法来治疗AD?长期以来,β-淀粉样蛋白被视为治疗AD的最佳希望。对于许多人来说,这个学说已经成为了一种信仰,推动了数十亿美元的研发支出,并让数千名患者参与到临床试验中。“这已经不再是科学了。”德克萨斯大学圣安东尼奥分校生物学教授乔治·佩里(George Perry)直言,他是淀粉样蛋白理论的长期批评者。


β-淀粉样蛋白是一种在大脑中聚集的蛋白质,在AD患者中,其会缠绕形成斑块。制药商一直想验证用药物清除β-淀粉样蛋白可以阻止AD进展的理论,但目前还不清楚这种蛋白质是导致AD的病因,还是其仅是已经造成的损伤的神经病理学产物。


随着几个大规模β-淀粉样蛋白药物试验相继遭遇失败,科学家开始质疑,持续聚焦于针对β-淀粉样蛋白类的药物是否限制了对其他靶点AD药物的研发投资。


事实上,Aducanumab的失败,已是今年β-淀粉样蛋白靶点领域的第二次受挫。今年1月,罗氏(Roche)放弃了一种β-淀粉样蛋白化合物,其在得出两项大型研究将失败的结论后,停止了这两项研究。


医学杂志《阿尔茨海默病与痴呆》主编Zaven Khachaturian说:“我们已经没有理由解释为什么β-淀粉样蛋白治疗不起作用了。”他表示,AD治疗领域如此专注于淀粉样蛋白,已经到了难以改变的程度,制药企业不断尝试,希望能在这条路上出现重磅药物。


支持这一理论的部分科学可以追溯到遗传学,一些患者被发现与β-淀粉样蛋白产生相关的基因突变导致其易患AD,但这并不能证明淀粉样蛋白是导致这种疾病更常见的原因。


杜克大学医疗系统AD专家Murali Doraiswamy说:“从来没有人确定这是因果关系。”他认为,该领域需要重新调整,“我们需要考虑最新信息后重新评估所有正在进行的试验。”


一些科学家指出,对β-淀粉样蛋白的追求限制了药物研究人员的视野。Doraiswamy表示,这些公司过于依赖下注的方式,制药巨头倾向在输掉的赌注上加倍下注,因为他们的工作模式不允许随便放弃。


总体来看,在AD药物研发上,制药行业已经失败了200多次,相关企业损失了数十亿美元。2016年,礼来一款β-淀粉样蛋白药物在后期试验中失败,其首席执行官透露,该公司已经在AD药物研发上投入了30亿美元。默沙东与强生在后期试验失败后减少了相关投资,许多制药企业的股价也因AD药物研发产生剧烈震荡。此次aducanumab试验失败的消息,使百健股价创下2005年以来单日最大跌幅,市值缩水了近1/3。


百健何去何从?


参考辉瑞的经验,公司研发线或许面临调整,并购交易的积极性可能有所提高


百健将如何应对?许多行业分析师认为,该公司并没有足够多的好产品来弥补这一曾被视为是潜在“重磅炸弹”的损失。在预测百健的下一步行动时,或许可以从另一个类似的在研药物的失败——辉瑞(Pfizer)的torcetrapib身上寻找到一些答案。


Torcetrapib是首个CETP抑制剂,既能提高高密度脂蛋白胆固醇,又能降低低密度脂蛋白胆固醇。CETP抑制剂有可能改变心脏病患者的血脂状况,从而大大降低心脏病发作或中风的风险。不仅是辉瑞,在心脏病专家和心脏病患者中,这种潜在的突破性治疗方法也引起了极大的兴奋。辉瑞内部的商业分析预测,torcetrapib的年销售额可超过150亿美元。然而,2006年12月4日,辉瑞宣布torcetrapib的长期临床研究失败了。该项目也因此被终止,消息传出后辉瑞股价下跌10%。


当时,辉瑞对此十分紧张。Torcetrapib被认为是未来十年推动其增长的“重磅炸弹”,这个损失造成了一个巨大的收入空白。时任辉瑞首席执行官的杰夫·金德勒(Jeff Kindler)采取了以下措施来应对这个难题:首先,他决定根据未来较低的预期收入来适当调整研发规模。实际上,这需要削减数亿美元的研发预算。由于2000年收购了华纳-兰伯特帕克-戴维斯(Warner-Lambert Parke-Davis),以及2004年收购了发玛西娅(Pharmacia),辉瑞的研发预算在此前5年中已经经历了重大的项目调整和重组。要达到新的研发预算目标,不是简单的削减就能实现,只能关闭一些大的研究机构和裁员。当时,包括法国、日本和最重要的密歇根安娜堡的标志性实验室在内的全球研发点都被裁减了。


但是预算的削减并不足以让辉瑞达到预期目标。该公司开始评估重大并购机会,在2009年斥资680亿美元收购惠氏(Wyeth),引发了又一轮重组和研发产品的调整。辉瑞整个公司都感觉到了torcetrapib失败所带来的连锁反应,而且这种影响持续了许多年。


那么,此次百健将作何反应?毫无疑问,预算将被削减。此外,也许该公司会考虑研发线的调整,对那些在短期内能够带来收益的项目给予更高的优先权。也可能会有人主张放弃那些被认为风险很高的项目,或者那些概念验证需要长期、昂贵的临床试验的项目。最后,百健也有可能在并购活动中加大积极性。毫无疑问,一种重要在研药物的失败,如aducanumab,将对公司产生短期和长期的影响,特别是在研发方面。


百健此后的业务发展策略如何目前尚未可知,不过,卫材发言人Libby Holman表示,aducanumab的失败并不影响公司正在开发的其它AD药物,即BAN2401和elenbecestat,其后期研究今年仍将按计划进行。

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