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聚焦CD40靶点 胰腺癌临床数据收获新进展

发布时间:2019-05-07 01:12:05作者:张蓝飞来源:免疫时间

  在日前举行的美国癌症研究协会(AACR)年会上,各种肿瘤治疗新突破引发高度关注,免疫新药、新靶点药物、新的多药联用方案纷纷亮相,各大癌种新数据涌现。其中,APX005M(靶向CD40的免疫激动类的单克隆抗体)+吉西他滨+nab-紫杉醇(NP)伴有或不伴有PD-1抗体药物,在先前未经治疗的转移性胰腺导管腺癌(PDAC)患者中的Ⅰb期研究结果,备受业内瞩目。

  

  据悉,该项目由美国宾夕法尼亚大学帕克癌症免疫治疗研究所(Parker Institute for Cancer Immunotherapy,PICI)领导,中期试验数据显示,在24名患者中大部分患者的肿瘤出现缩小,部分患者接受治疗超过1年时间,表现出持久缓解。

     

直面“癌中之王”

IO联合用药展示疗效

  

  胰腺是人体第二大消化腺,胰腺癌恶性程度高,具有“难发现、难治疗、易转移”的特点,被称为“癌中之王”。尽管胰腺癌治疗手段较多,但由于疾病恶性程度太高,总体疗效并不那么满意,总体5年生存率低于5%,中位生存期不到20个月,如果出现转移,生存期不到半年。

  

  目前,临床试验已经证实,常规的免疫检查点抑制剂单药治疗胰腺癌几乎无效,因此,探索多药联合治疗成为了必然选择。从该研究的治疗策略不难看出,通过采用标准化疗加上两种免疫疗法“三管齐下”,力求改变传统胰腺癌的治疗方式,其中Ⅰb期临床试验结合标准化疗、检查点抑制剂PD-1抗体药物和一种名为APX005M的CD40抗体,APX005M通过与CD40受体结合来增强免疫反应,PD-1抗体则可以解除免疫抑制。

  

  研究将胰腺癌患者分为4个队列,共计纳入30例患者:吉西他滨/nab-紫杉醇/APX005M,0.1mg/kg(B1队列)、吉西他滨/nab-紫杉醇/APX005M,0.3mg/kg(B2队列)、吉西他滨/nab-紫杉醇/PD-1抗体/APX005M,0.1mg/kg(C1队列)、吉西他滨/nab-紫杉醇/PD-1抗体/APX005M,0.3mg/kg(C2队列)。

  

  试验结果表明,两种APX005M联合用药方案耐受性良好,24例剂量限制毒性(DLT)可评估患者中,13例部分缓解(PR),9例病情稳定(SD),1例疾病进展(PD),1例未评价;客观缓解率(ORR)为54.2%,疾病控制率(DCR)为92%。常见的3~4级治疗相关不良反应包括淋巴细胞计数减少、中性粒细胞减少、贫血、乏力、ALT升高以及白细胞减少,1例患者因4级败血症死亡(最后判定与APX005M及PD-1药物无关)。

  

  事实上,与大多数癌症相比,胰腺癌的药物治疗进展非常缓慢。该研究结果初步证实CD40激动剂APX005M在激活免疫方面起着关键作用,从而使免疫系统能够更有效地对抗癌症。基于Ⅰb期研究积极结果,研究团队将继续推进Ⅱ期临床试验,近期将完成入组,值得行业进一步期待。

    

“共刺激通路”

众药企追逐潜力靶点

  

  APX005M是Apexigen公司的先导肿瘤免疫(IO)疗法,这是一种新型人源化单克隆抗体,旨在激活CD40,临床前研究证实,APX005M对于激活机体的先天性和适应性免疫具有潜在的重要价值。

  

  百时美施贵宝(BMS)与合作伙伴Apexigen于2017年达成战略合作,双方围绕IO联合治疗正在开展多项临床研究,评估APX005M联合PD-1抗体治疗多种类型的晚期实体瘤。

  

  CD40是一种关键的免疫共刺激通路受体,存在于免疫系统中抗原提呈细胞(APC)的表面,在先天性免疫系统和适应性免疫系统机制的激活中起着关键作用。APX005M通过激活CD40模拟内源性免疫激活过程,活化内源性免疫系统,扭转癌症患者的免疫抑制作用。将其与免疫监测点抑制剂IO联合用药,有望激活肿瘤微环境中的APC,从而触发对肿瘤更有效和更持久的免疫反应。

  

  宾夕法尼亚大学Perelman医学院医学助理教授Mark H.O'Hara表示,试验中期分析可以看出,抗CD40抗体药物APX005M与化疗联合应用或不应用PD-1抗体,安全性和疗效信号令人欣喜。“考虑到大多数转移性胰腺癌患者在开始一线化疗后5个月内可能出现癌症进展,该研究中部分患者治疗超过一年时间病情稳定,我们期待探索CD40激活治疗这种侵袭性癌症的获益。”

  

  事实上,除BMS之外,罗氏、安斯泰来、诺华、勃林格殷格翰、艾伯维、辉瑞等跨国药企均在CD40这一靶点有所布局。除此之外,恒瑞医药、西比曼生物科技等本土企业也围绕这一靶点启动了新药研发。


编辑:陈雪薇

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