《药物研发》2007.07

　　激酶是细胞中最重要的蛋白质类别之一。它们在细胞信号传导中发挥作用，对从细胞生长到发炎等各个过程进行调控。不过，更加重要的是，当激酶的功能出现偏差时，在某些人类癌症中会发现其踪影，因此，它已经成为制药公司多年来高度关注的新药靶标。激酶组学是一门比较新的学科，它主要借助于高通量筛选技术迅速而准确地对整个激酶组（细胞中全部激酶的集合）进行研究。

　　药物筛选

　　制药企业正在已知的人类激酶组平台上研发新的激酶抑制剂。罗氏制药化学部主任David Goldstein博士表示，现在已经发现了518种人类激酶，通过高通量激酶组筛选分析，可以发现能够对不同激酶产生抑制作用的化合物，根据适应症的不同，这种抑制作用或者具有较强的特异性，或者是针对某一种类。

　　据Goldstein介绍，罗氏为了获得激酶抑制剂，正在应用Ambit Biosciences公司制造的一种名为KinomeScan的仪器进行高通量筛选。罗氏将一种化合物交给Ambit，在10天以内即可收到该化合物对317种激酶的抑制分析结果。另外，Millipore公司和Invitrogen公司也提供这类分析服务。目前，罗氏正在进行临床试验的数个化合物就是应用这种激酶组学技术发现的，显示了这一方法的有效性。不过，眼下许多建立在激酶组学技术上的研究还处于基础研究阶段。

　　药物设计

　　有人称激酶组学的出现实际早于基因组学，因为高通量激酶组分析在人类基因组测序完成以前就已经存在。因此，激酶组学可能在前基因组时代就帮助过人们进行药物设计。英国Glasgow大学生物医学研究中心分子寄生虫学Wellcome中心的Christian Doerig博士是在前基因组时代就将激酶作为靶标开展研究的科学家之一。基因组时代对疟原虫基因组的测序研究为Doerig提供了一份详尽的潜在药物靶标清单，而疟原虫激酶与人类宿主激酶之间缺乏同源性使得Doerig的研究令人瞩目。在这种情况下，化学疗法干预具有更多的机会，Doerig表示：“我们在疟原虫中发现的很大比例的激酶被称作孤儿激酶（orphan kinases），意即它们与任何在人体细胞或者酵母中发现的明确的激酶群体没有关联。”

　　Doerig运用反向遗传学，系统地敲除全部的65个疟原虫激酶，对靶标进行验证，以确定哪些疟原虫激酶在无性生命周期以及人体红血球细胞发病机理中是必需的。他还通过大肠杆菌对激酶进行表达，然后检测其在高通量激酶组学分析中的反应。这通常需要几个月的时间才能确定少数激酶的功能。不过，Doerig迄今已经研究了约1/3的疟原虫激酶。每当他获得一种活性激酶，就将其送出去进行高通量筛选以发现新的抑制剂。

　　尽管还只是一门比较新的学科，基于激酶组学的药物研究已具有很高的可信度。不过，它用于药物研发的前景如何？一位研究人员这样说：“如果你看一下激酶的现状，你将会发现应用激酶抑制剂在一些癌症领域已经取得成功，但缺点是副作用很大。”而在Goldstein看来，激酶抑制剂还与充血性心力衰竭有关。如果能够通过激酶组学进行预测，进而在设计分子时避免那些激酶，就能够避免副作用。