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  • 治疗乳腺癌却惹来心衰?
  • 抗雌激素治疗,或能降低肺癌死亡风险
  • 责编/王雪敏 美编/林毅燕
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        医药经济报 2011年3月7日 D16版
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    治疗乳腺癌却惹来心衰?

    贝伐珠单抗伤心之说尚待考量

    文 黄灿
      乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,而抗肿瘤药物可能会引起心血管并发症,其中心衰是最常见和最严重的心脏毒性。蒽环类药物通过引起心肌细胞凋亡以及促使自由基产生,对心肌细胞造成不可逆性损伤。Pinder等发现,与其他化疗药物相比,蒽环类药物辅助化疗老年肿瘤患者(66~70岁)引起充血性心衰(CHF)的风险更高,甚至在随访10年以上,蒽环类药物与其他化疗药物之间在CHF发病率上的差异持续增加。无独有偶,已被证实对转移性乳腺癌、结直肠癌、肾癌和非小细胞癌有效的抗肿瘤药物贝伐珠单抗,最近也受到了在治疗转移性乳腺癌时导致心衰的质疑。  

      “伤心”的警示

      此前,在临床试验中报道的贝伐珠单抗相关的不良事件包括高血压、蛋白尿、血栓性事件、出血以及其他。至今,在研究贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌、肺癌和肾细胞癌等大型随机对照研究中,不良事件中未曾报道过心衰。但在一项75例已治的转移性乳腺癌患者参与的贝伐珠单抗单独治疗的Ⅱ期试验中,报道过2例(2.7%)患者发生了CHF,而这2例患者此前都接受过蒽环类药物化疗以及左胸放疗。非随机性E2104试验评价了贝伐珠单抗联合一种蒽环类药方案辅助治疗的可行性。在中位随访14.6个月时,临床报道了2例患者出现了CHF;93例接受蒽环类药物联合贝伐珠单抗的患者有13例(14%)左室射血分数(LVEF)下降超过10%,不过都没有出现临床症状。

      在近期的《临床肿瘤病学》(JCO)杂志上,Choueiri等使用meta分析,探讨化疗联合或未联合贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的随机对照试验中CHF的发病率。在精确筛选后,3784例患者参与的5项随机试验纳入分析。所分析的CHF事件包括了LVEF降低或射血功能异常、CHF(非特异性)和心肌病。3度以上不良事件纳入分析。结果显示,接受贝伐珠单抗治疗的患者中最严重的CHF发生率为1.6%(95%CI:1.0%~2.6%),而未接受者发生率为0.4%。另外,与安慰剂/对照组相比,贝伐珠单抗组出现CHF的总相对风险为4.74(P =0.001)。  

      何以“伤心”

      若贝伐珠单抗治疗引发的心脏毒性确实与药物本身有关,可以先推测一下其可能的致病机制。理论上,不管何种原因导致患者心肌损伤,使用贝伐珠单抗治疗都会损伤心肌的修复机能。动物实验已经发现,血管内皮生长因子(VEGF)在心肌损伤修复以及逆转左室心肌肥厚中发挥重要作用。心机缺血过程中高水平的VEGF能刺激冠脉侧支循环的建立。在含有特异性敲除VEGF基因心肌细胞的小鼠模型中发现,其冠状动脉微血管更少,心室肌更薄以及心肌收缩能力降低。

      另外,贝伐珠单抗也与高血压的发病风险相关。高血压患者的心脏在应激状态下表现为心肌缺血,激活缺氧诱导因子1。这将增加促血管生成因子释放。VEGF能增加NO诱导血管舒张、促进血管内皮细胞增生,激活Akt和细胞外信号调节激酶(ERK)通路促使细胞存活,从而代偿心肌肥厚。Izumiya等研究表明,在鼠类动物模型中,可溶性的VEGF受体(VEGF trap)能降低肥厚心肌的压力负荷,促使心衰进展。另外,VEGF在维持心肌毛细血管密度上起着重要作用。同样,VEGF抑制剂贝伐珠单抗也可能促使代偿性心肌肥厚进展到心衰。  

      心衰或缘起蒽环类药物

      但在一项多柔比星联合贝伐珠单抗治疗转移性软组织肉瘤的Ⅱ期试验中,所观察到的心脏毒性大都可以逆转。D'Adamo等提出,在中断贝伐珠单抗后,VEGF能回到基线水平,进而增加修复损伤心肌。这也提示贝伐珠单抗可能仅仅导致心肌顿挫而不会造成明显的永久性损伤。

      为了正确评价转移性乳腺癌试验中发现的心衰与贝伐珠单抗之间的关系,必须重审试验的设计方案。目前在权威刊物上发表的使用贝伐珠单抗用于转移性乳腺癌的3项随机对照研究中,仅仅只有AVADO研究使用了安慰剂作为对照。而这些研究在基线处患者心肌评估标准有明显差异。

      Miller等报道,接受了贝伐珠单抗治疗的患者3~4级高血压和CHF的发生率分别为16%和2.2%。但在AVADO研究中,同样的事件率则分别为2.6%和0.6%。另外,在一项卡培他滨联合或未联合贝伐珠单抗的研究中,接受贝伐珠单抗治疗的患者3或4级心脏事件(CHF或心肌病)增加,不过这些患者此前都接受过蒽环类药物;接受贝伐珠单抗治疗的6例患者中有3例患者基线处LVEF不到50%,此后都发生了CHF或心肌病,另外还有1例患者未检测LVEF。那么,认为患者在接受贝伐珠单抗前部分患者就已经发生了蒽环类药物所致的心肌损伤(无症状左室功能障碍)也不无道理。

      虽然Choueiri等认为,转移性乳腺癌患者使用贝伐珠单抗治疗,其3或4级不良事件CHF的发生风险增加5倍,总的发生率为1.6%。但临床医生应该谨慎理解这一结果。当前,贝伐珠单抗与心衰风险增加之间的相关性还缺乏让人信服的证据。

      (JCO,2011,29(6):603~606)

      当前,贝伐珠单抗治疗乳腺癌与心衰风险增加之间的相关性还缺乏让人信服的证据。在接受贝伐珠单抗前,部分患者或许已经发生了蒽环类药物所致的心肌损伤。

      深度链接1

      HER2阳性早期乳腺癌:

      曲妥珠单抗治疗随访4年仍获益  

      HERA研究随访1年时发现,人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性的早期乳腺癌患者使用曲妥珠单抗(trastuzumab)辅助治疗能改善无病生存期和总生存期。近期《柳叶刀·肿瘤病学》杂志发表了该研究随访4年后的结果。

      HERA研究为一项国际性多中心随机开放标签的Ⅲ期试验,受试者均为HER2阳性的早期乳腺癌患者,在接受标准新辅助治疗、辅助化疗或两种治疗均使用后,以曲妥珠单抗辅助治疗1年、2年或仅观察。主要观察终点为无病生存期。中位随访1年中期分析结果呈阳性后,允许观察组无病患者转组接受曲妥珠单抗治疗。此处研究者报告了曲妥珠单抗用药1年组和观察组在中位随访48.4个月后患者预后,同时对转组接受曲妥珠单抗的疗效进行了评价。采用意向性治疗分析。

      观察组和曲妥珠单抗治疗1年组分别入组了1698例和1703例患者。在意向性治疗分析中,与观察组相比,曲妥珠单抗用药1年组在无病生存率上明显有优势。总生存率在死亡风险上没有显著差异。观察组1698例患者中有885例患者转组接受曲妥珠单抗,开始时间为随机分组后中位22.8个月。在非随机比较中,转组患者发生无病生存事件比仍在观察组的患者更少。1年期曲妥珠单抗组3~4级以及致命性不良事件发生率比观察组更高。每组患者中发生的最常见的3~4级不良事件均不到1%,这些事件分别为充血性心衰、高血压、关节痛、背痛、中心静脉感染、潮热、头疼及腹泻。

      该研究提示,HER2阳性的早期乳腺癌患者在化疗后接受曲妥珠单抗辅助治疗1年,在中位随访4年时仍然显示获益。观察组中选择转组接受曲妥珠单抗的患者预后也有所改善。

      深度链接2

      HER2阳性晚期乳腺癌:

      长春瑞滨+曲妥珠单抗安全性占优

      近期《临床肿瘤病学》上的一项研究,评价了多烯紫杉醇或长春瑞滨与曲妥珠单抗联用一线治疗人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性的晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。

      此前未接受过化疗的晚期乳腺癌患者入组,随机接受多烯紫杉醇(首日100mg/m2)或长春瑞滨(d1和d8:30~35mg/m2)联合曲妥珠单抗(首日负荷剂量8mg/kg;维持剂量6mg/kg,1次/3wk)。主要观察终点为疾病进展时间(TTP)。

      多烯紫杉醇联合组和长春瑞滨联合组分别有143例和141例随机,中位TTP分别为12.4个月和15.3个月,中位总生存期分别为35.7个月和38.8个月,1年生存率均为88%,研究者评估的总生存率均为59.3%。在安全性上,多烯紫杉醇联合组因毒性反应而终止治疗的患者更多,并且治疗相关的3~4度不良事件更多,其中包括中性粒细胞减少、白细胞减少、感染、发热、神经病变、指甲变化和水肿。

      鉴于长春瑞滨联合组不良事件更少见,该方案可考虑作为HER2阳性的晚期乳腺癌患者一线化疗的备选方案。

    (本文版权归医药经济报所有,未经许可不得翻译或转载。)

      
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