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  • 氨磷汀:血液疾病多面手
  • 氨磷汀的毒副作用及处理
  • 氨磷汀皮下给药不给力
  • 责编/李广宇 美编/陈铁毛
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        医药经济报 2011年3月7日 D15版
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    氨磷汀:血液疾病多面手

    文 解放军总医院老年血液科 李素霞 朱宏丽
      细胞保护剂的开发虽仅短短30多年的历史,但已成功地用于预防或降低阿霉素的心毒性、异环磷酰胺的泌尿系副作用和顺铂的肾毒性等。氨磷汀除了具有正常细胞选择性和本身副作用较小的特点之外,近年研究显示氨磷汀对正常细胞具有抗凋亡、对肿瘤细胞具有诱导凋亡的作用,因此在抗肿瘤、逆转耐药和保护正常细胞方面具有潜在的应用价值。  

      氨磷汀于1996年由FDA批准在美国上市,用于减轻非小细胞肺癌患者由于使用顺铂治疗引起的蓄积性肾毒性,在头颈部化疗时,可用于保护唾液腺和防止口干。2001年氨磷汀在中国上市。研究发现氨磷汀不仅具有抗氧化作用,其对细胞周期、细胞凋亡、细胞分化和造血均具有调控作用。在刺激骨髓多系造血、刺激造血干/祖细胞生长、诱导巨核细胞分化、抑制骨髓基质细胞向脂肪细胞分化等方面具有作用。而氨磷汀在血液系统疾病如骨髓增生异常综合征(MDS)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、再生障碍性贫血、造血干细胞移植等中的临床应用研究也在不断探索中。  

      1.骨髓增生异常综合征:疗效差异大

      1997年List等人首次单独应用氨磷汀治疗18例MDS患者(难治性贫血7例,难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多5例,难治性贫血伴有幼稚细胞增多(RAEB) 4例,难治性贫血伴有幼稚细胞增多2例),其中14例患者外周血中性粒细胞的绝对值上升幅度达到或超过50%, 6/14例血小板中度升高,5/15例输血量减少半数以上。Viniou用氨磷汀治疗27例MDS患者总有效率为22.2%。Tefferi用氨磷汀单药治疗10例MDS患者,结果无一例有效。氨磷汀治疗MDS疗效差异之大,可能与MDS的异质性有很大关系,但也促使人们尝试氨磷汀与不同药物联合使用从而提高疗效,如联合细胞因子(促红细胞生成素与粒细胞集落刺激因子)、抗凋亡药物(己酮可可碱、环丙沙星和地塞米松)等方案。

      氨磷汀治疗MDS的机制可能与对骨髓造血干/祖细胞的保护作用、促进造血、对细胞凋亡的调控作用,还可能与氨磷汀可以抑制骨髓造血干/祖细胞分泌血管内皮生长因子,具有抗血管生成作用有关。  

      2.白血病:双重凋亡显效

      2001年Yilmaz等对1例MDS-RAEB-T进展为急性髓性白血病、化疗未缓解的患者应用氨磷汀治疗(1 g,1次/wk,共1个月,维持治疗0.5 g,1次/wk),治疗2周后造血改善,血小板和红细胞的输注明显减少,骨髓中原始细胞也减少。Ozturk等对1例不能耐受常规化疗的老年急性髓性白血病患者,应用氨磷汀(200 mg/m2 ,3次/wk)治疗,取得了部分缓解,且能持续8周余。

      以上结果均提示氨磷汀具有抗白血病作用,值得进一步开展相关研究。Grosso等的I型临床研究中发现,在急性髓性白血病的“7+3”诱导化疗方案中,提前应用阿米福汀可使患者对去甲氧柔红霉素(IDA)最大耐受量增至21 mg·m-2·d-1。而IDA剂量的增加使患者的完全缓解率明显改善,但增加的缓解率除了与IDA增加剂量有关外,是否还有氨磷汀本身的抗白血病效应或化疗增敏作用参与其中,目前无相应的基础研究证实。

      氨磷汀对正常组织细胞具有抗凋亡作用,但对某些肿瘤细胞却具有诱导凋亡的作用,而其对凋亡的双重作用,有可能使其在抗肿瘤治疗方面发挥重要作用。  

      3.造血干细胞移植:减轻副作用

      多数研究发现其对血液系统疾病放化疗具有减轻粘膜损伤、保护肝脏、肾脏等重要脏器的功能,且在其保护下可以允许加大化疗剂量以增强疗效。Hwang等对60例骨髓造血干细胞移植患者,预处理时用或不用氨磷汀(1 g/d),应用者Ⅰ~ Ⅳ度粘膜炎持续时间、Ⅲ~Ⅳ度感染的发生率、抗生素应用时间及发热持续时间均较未用者显著下降。Thieblemont等对应用马法兰(200 mg/m2)预处理、行自体骨髓移植的多发性骨髓瘤患者,马法兰前给予氨磷汀740 mg/m2,结果提示严重粘膜炎发生率明显下降,而平均无进展生存率和总体生存均无显著性差异。

      4.其他

      杨开颜等观察了苯诱发再障模型及氨磷汀干预后的病理改变,采用156只CD1小鼠,随机分为1个对照组,1个干预组,4个实验组分别给予不同剂量的苯。对照组单纯注射玉米油;干预组每次给苯半小时前,腹腔注射氨磷汀200 mg/kg。各组均每周3次注射。各实验组分别于给苯前及给苯10、15、20、25次2 d后,称重动物,观察小鼠一般情况并检测血象,时间后进行股骨、肝、脾组织病理学观察。并进行增殖细胞核抗原(PCNA)、末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)检测。结果显示干预组与再障组比较,小鼠一般情况、肝脾和骨髓的病理变化等各项指标均有明显改善,骨髓组织PCNA检测提示干预组较再障组明显升高,有统计学意义。而TUNEL检测则显示干预组较再障组明显降低,有统计学意义。结果显示氨磷汀可以预防苯诱导的骨髓细胞毒性作用,减少骨髓细胞凋亡。

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      氨磷汀逸闻

      氨磷汀是近年来研究最多的广谱细胞保护剂,最初是冷战期间美国的WaherReed陆军研究所研制合成的保密使用于核战争项目中的一种放射保护剂。其化学名称为2-[(3-氨基丙基)氨基]乙基硫代二氢磷酸酯,是一种有机硫代磷酸类化合物。其在组织中被与细胞膜结合的碱性磷酸酶水解脱磷酸后成为具有活性的代谢产WR-1065(游离硫醇)。WR-1065是一种游离巯基化合物,可结合烷化剂及铂类化合物的活化代谢产物,组织化疗药物-DNA形成,并可作为组织中的自由基清除剂,净化铂类化合物及放射线产生的自由基,从而产生解毒作用。

      虽然氨磷汀具有令人兴奋的核辐射保护作用,但由于氨磷汀遇胃酸后迅速被降解,因此口服生物利用度很差。其后,一些辐射生物学家发现了氨磷汀可保护正常组织细胞免受放疗时的毒性反应。Yuhas和Lewis的进一步研究显示病人预先给予氨磷汀后,可以有效地保护正常组织免于遭受放疗的损伤,而对肿瘤组织没有保护作用。研究显示在放疗、化疗中除了中枢神经系统外,氨磷汀可以保护几乎所有的正常组织。

    (本文版权归医药经济报所有,未经许可不得翻译或转载。)

      
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