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  • 生物类似药拼降本 试验设计面对两大难点
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  •     医药经济报 2017年6月15日 A08版  

    生物类似药拼降本 试验设计面对两大难点

    本报记者 张艺馨
      

      

      2017年到2020年,阿达木单抗、英夫利西单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等重磅单抗药物迎来专利到期高峰,生物类似药也将迎来黄金发展期。根据Visiongain近期发布的报告显示,全球单抗类生物类似药市场有望以23.8%的复合年增长率(2015年至2027年)在 2027年达到79亿美元的市场规模。

      不过,与化学药专利到期后价格断崖式下降不同的是,降价30%是生物类似药与原研药竞争中所能获得的普遍价格优势。除了省去剂量探索环节,生物类似药研发过程中的每一步都离不开与原研药进行头对头比较,这是造成整体成本居高不下的根本原因。在第九届DIA中国年会生物类似药临床试验设计专场中,如何更好地理解生物类似药与原研药的相似性,以更低的成本设计临床试验已然成为关注的焦点。

      难点一

      如何判断相似性?

      药学研究、非临床研究和临床研究,孰轻孰重?        

      “国内外生物类似药监管环境日益规范,国内相关指导原则也在不断完善中,步进性研发尤其重要。”复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师曹军宁教授表示,单抗研发非常复杂,欧美的研发模式大多基于前期定性理化,生化特征证实与原研药的等效性,结合敏感患者进行临床研究实现证据的整体性。

      按照生物类似药研发逐步递进的路径,药学研究、非临床研究依次在前,最后才是临床研究。当某个环节存在某些不确定性时,在下一个环节着重分析该不确定性的影响。加拿大卫生部生物与基因治疗局、放射与生物治疗药物评审中心、血液与肿瘤临床评价部主管王俭表示,“生物类似药与原研药做了很多比较,特别是CMC方面,目的是为了证明与原研药有多相似,而其他方面的差异不会造成临床上的明显不同。”

      “前期比对研究如果都能够通过,要在临床看到疗效差别的可能性几乎很小。”有专家认为真正区分生物类似药和原研药差别的关键可能在于前期药学研究与PK/PD研究。

      在FDA工作过13年、具有生物类似药丰富审评经验的王亚宁博士指出,现在已经有案例表明生物类似药与原研药从结构、动物试验、PK/PD,甚至到临床终点看起来都没有区别,但最终在安全性上还是存在差异。他表示,这些经典案例强调前期研究工作是必要条件而不是充分条件,前期的相似能否转化为最终疗效和安全性上的相似在业内还面临着争议。

      在先声药业临床前研发负责人张海洲看来,如果前期药学、PK等足够相似,临床上更应该关注的是安全性和免疫原性。“现在上市的原研药产品当时研发的工艺并不完善,临床上也可能会出现优效、安全性更好的情况,这样的结果难道不接受吗?”

      回归生物类似药研发的核心,无论是药学研究、非临床研究,还是临床研究,开展这一系列研究的目的是帮助企业寻找一种策略,尽可能以更低的成本科学合理地鉴定出安全性和有效性,让医生和患者在可接受的范围内像使用原研药一样使用生物类似药,而非一味追求两者的一致性。

      一篇去年发表于《中国药店》的文献曾对国外生物类似药监管政策的特征进行了总结:一是允许生物类似药与参比药品存在一定的差异性;二是逐项对比生物类似药与参比药品的安全性与有效性,确保质量研究的可靠;三是在证实质量的高度相似性前提下减少非临床及临床试验。

      难点二

      适应症外推的限制性

      一是临床试验困难,二是政策推进受限                

      在各个国家出台的生物类似药相关指导原则中,均提到选择敏感人群作为临床试验受试者,以便发现任何有临床意义的差异。但不少与会专家反映,实际试验过程中敏感人群的选择非常困难,一方面是用饱和剂量很难区分临床终点,另一方面原研药在国内获批的适应症数量有限,敏感人群所在的适应症很可能没有被批准。

      行业专家汲萍博士认为,在设计生物类似药临床试验时不应该只考虑敏感人群,还要综合以下两大因素:

      第一,是否容易获得患者,比如一个生物药有七八个适应症,有的可能是孤儿药适应症,即使是敏感人群,实际操作起来难度也会很大。

      其次,是否可以外推至其他适应症,比如有些单抗获批的适应症尽管有所不同,但都来源于相同的作用机制,这种情况下外推较容易,但如果具有不同作用机制,比如利妥昔单抗有类风湿性关节炎与肿瘤两种作用机制,适应症外推就存在困难。“根据我们现有的了解,类风湿关节炎适应症不可以外推至肿瘤适应症,但如果有肿瘤的相关数据是可以推至类风湿关节炎适应症的。”汲萍说。

      根据CFDA颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》规定,对外推的适应症,应当是临床相关的病理机制和/或有关受体相同,并且作用机理以及靶点是相同的。

      不过,目前FDA和EMA对适应症外推并没有明确限制,原则上如果企业能够提供足够科学依据证明高度相似,批准时可以获得原研药的全部适应症。例如FDA根据类风湿关节炎与斑块状银屑病患者的关键临床数据,批准了生物类似药Amjevita获得原研药阿达木单抗所有已批准的适应症,并未要求进行其他适应症的Ⅲ期研究或提供上市后的风险管控等额外行动。

      记者在会上了解到,“适应症外推”的概念事实上在欧美国家遭到了医生和患者的强烈抵触,导致生物类似药在临床使用和推广上进展迟缓。有医生认为生物类似药缺乏全部临床证据,很难接受生物类似药仅凭借一个临床试验就能收获原研药每一个有着确凿临床数据的适应症。

      值得关注的是,目前加拿大卫生部在最新的生物类似药指导原则中已经删去了“适应症外推”的措辞,对此王俭解释道,“我们不认为根据一个临床试验的数据就能从一个适应症推论到另一个适应症,而是评估所有的数据(totality of the evidence)后再决定是否批准其他适应症。”

      据王俭介绍,欧盟、加拿大等国家药品监管部门多次与医生、患者召开研讨会,共同探讨生物类似药的使用问题,“随着对生物类似药了解加深,大家对它的接受程度正在逐步提高,这需要一些时间。”

        

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