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  •     医药经济报 2017年11月9日 F03版  

    精准医学陷阱有多深

      [周吉芳专栏]

      药物经济学研究者、美国伊利诺伊大学芝加哥分校

      凭借两年前奥巴马总统“精准医学计划”(Precision Medicine Initiative)的东风,最近 “精准医学”的的概念从严肃学术界逐渐传播到大众媒体。奥巴马提出的这个概念,与工业界热推的各种基因检测、靶向治疗一起构成了数百亿美元的巨大市场。在临床医疗领域,与之相关的“个体化诊疗方案”也成为一个热门词汇。不管是基因检测层面的“个体化精准医疗”,还是治疗层面的“个体化定制方案”都是甚嚣尘上。蜂拥而至的热钱带来的是很多连个体化概念都没有搞清楚的投机者,也在资本的干预下进入这个本应是相当严肃的医疗领域,玩弄各种概念。有心无心的投资者将资金投入各家创新医疗公司,把“大健康”“网络医疗”“医学信息化”等行业当作总体经济形势新常态背景下少见的风口。就连一些本应是严肃的科学讨论也受到影响,专家纷纷为私营公司站台,鼓吹着各种治愈肿瘤和罕见病的例子,希望吸引更多的投资进入到精准医学领域。

      那么,两年时间过去,“网络医疗创新”的热潮退去,留下一地鸡毛,精准医学计划发展得怎么样呢?令人遗憾的是,政客们翻来覆去还是那么几个案例:欧洲裔中发病率最高的单基因遗传病肺囊肿性纤维化(Cystic Fibrosis)和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的控制慢性粒细胞白血病进展,或许还要加上最近大热的PD-1、PD-L1单克隆抗体以及更多的激酶抑制剂。对于大多数恶性肿瘤以外的疾病,特别是代谢疾病、心理疾病和功能疾病,不仅进展缓慢,而且投入产出比相对几年前甚至进一步下降。

      这种局面的出现,其实是有一定预兆的。如果“精准医学”仅仅是一个政治口号,而缺乏这个口号背后医疗卫生领域国家级战略的支撑,仅凭工业界的逐利动机,恐怕行之不远。

      基因测序非精准医学的全部

      谈到精准医疗,就不能不提各种分子诊断技术。目前基因测序主要用于指导临床用药和进行无创产前诊断,这些暂时未被医保覆盖的项目占据了自费医疗市场的份额。由于盈利的目的,许多检查项目被一些医务人员以无差别的方式推荐给了缺乏适应症的病人,这些不负责任的做法极有可能误导病患。

      任何检测手段都有其适用的范围,即使是无创的基因检测,也存在失灵的情况。当实际患有疾病但检查结果是阴性,我们称其为“假阴性”;当实际并没有患病而检查结果是阳性时,这种情况被称为“假阳性”。需要指出的是,在接受范围内的假阴性和假阳性并不认为是失误,而是检测手段的固有缺陷。分子检测的结果并不能直接作为所谓“个体化诊疗”的依据,而是需要具备临床基因检测咨询资质的专业人员进行解读后,根据患者的偏好进行相应的治疗。这个过程还会受到社会人文、医学伦理和经济等方面的影响。

      举一个简单的例子,当一个年轻的妇女被检测出带有乳腺癌易感基因BRCA突变时,是不是需要和好莱坞女星安吉丽娜·朱莉那样接受预防性双侧乳腺和卵巢切除术?答案是不一定,应该根据具体情况一件一件区别处理。首先,任何检查都可能误判基因变异类型,一般越是灵敏的检查方式,越是容易出现假阳性结果,需要通过另一种检查手段交叉确认。其次,即使存在乳腺癌易感基因,也不一定会必然患癌,研究者认为仅有5%的乳腺癌是由基因突变引起的。科学界确认乳腺癌的发病机制并不十分清楚,内分泌失调、病毒感染、环境致癌因子等都可能促进乳腺细胞癌变,而基因突变只是乳腺癌复杂拼图的一个部分。再次,治疗要始终遵循预期收益大于相对潜在风险的原则。不同的人因为成长环境和价值观的差异,对承担风险的态度以及评估治疗收益的理念不尽相同。面对BRCA基因突变带来的40岁之前19%的患癌风险,每个人都有不同的应对策略,受过专业训练的基因检测咨询人士和临床工作者应该能够帮助患者了解自身的偏好,在尽可能解除风险不对称的情况下权衡得失做出当下最合适的决定。遗憾的是,由私营领域力推的分子检测只管出售试剂,无视专业解读方面的巨大需求,对检测结果的偏差会造成医疗资源的错配,特别是过度医疗。

      生物信息学与精准医学的悖论

      也许是基因检测的成本下降太快,数据储存的价格实在太低,我们生活在一个被各种数据淹没的时代。相比与生物其他学科,生物信息学目前受到计算机科学技术进步的极大助力,方法学的进展层出不穷,但是大量的数据产出不可避免地掺杂了一些错误的信息。我们似乎还缺少高效地区分有效信息与无效信息的手段。

      当数据量达到千万级的时候,应用无效假设显著性检验(NHST)的经典生物统计学方法,我们几乎总是能够发现在统计上存在的显著性差异。在许多情况下,这些差异尽管可能实际存在,但却是微弱的,并没有临床上的意义。如此在样本量巨大的情况下,海量的数据需要与之对应的方法学创新。遗憾的是,这个领域中充斥着为发表而发表的状况,而且分析过程缺乏透明性,实验数据也因为各种原因重重设密。研究者只要做出显著性差异,哪怕缺乏可重复性和实际价值,这类学术文章依旧得以发表,哪怕在客观上造成了资源的浪费。

      另外,基于人群的统计方法不能直接用于预测个体的转归情况。大部分的研究都是基于群体的,出于研究的需要,异质性的数据可以被区分成不同的亚群以便更好地分析不同变量间的因果关系。从严格的意义上讲,不论适应范围和预测偏差的个体化,本质上都是滥用数理统计模型的典型例子。举一个简单的例子,当100个人的平均身高是170cm时,随机百人抽样,身高的变异性不会太大,因为均值化的过程消弭了个体上的差异。更准确地说,是百人抽样的结果变异性比个体抽样要小10倍。因此,基于人群的模型能够精准地发现不同亚群间的细微区别,但是,群体层面的评估精确性并不能直接等同于个体水平的精准预测。当把基于人群的研究结果应用于个体时,就不能不考虑个体层面上各种特有的情况,比如教育水平、生活运动习惯、营养条件等因素对预测过程的干扰。由此带来的巨大偏差会使精确的模型立即失效,因此,在预测个体的实际问题恐怕贝叶斯统计更加适用。目前把基于人群层面与个体水平两种不同性质的研究混淆起来,不顾其中存在的明显差异,是很不负责任的做法。

      最后,任何预测模型是建立在大量的假设基础上的,这些假设条件可能在现实中完全不符合。比如大量参数化模型假设正态分布,假设零期望值随机误差项,假定相同方差,实际上可能并不完全满足。除此以外,更深层次的问题是这个精准医学的领域缺乏统一理论体系的指导,特别是机器学习领域,理论的进步跟不上工程应用的创新,因此很容易陷入只知其然,不知其所以然的境地。也许在不远未来,理论体系的突破会带来新一轮的应用技术进步,不过在当下,恐怕还是要保守地重复统计大师博克斯(George E. P. Box)的教诲:“所有模型都是错的,但有些是有用的”。

      个体化治疗也要强调经济可及性

      最后,个体化的治疗不能够脱离人群健康的范畴。基因决定论这种充满还原论的论定已经越来越失去市场,大多数疾病发病过程中存在种种尚未被世人所知的机制。作为动用大量纳税人的资金作为支持手段的精准医学计划,如果开发出的个体化治疗因为定价昂贵而最后沦为少数富人延长寿命的工具,那么从社会正义的角度无疑是不能接受的。

      因此,从卫生经济学的角度,决定研究资金动向的决策者需要尽可能地提高资金的使用效率,结合本国实际需要,走出适合本国国情的“精准医学”发展道路。

      中国作为具有与发达国家不同疾病谱的发展中大国,医疗领域的意见领袖和医疗政策管理的各级决策者需要深刻理解目前生物信息学和统计技术的局限,不盲目跟风,不仅仅把基因测序作为主要导向,而是从社会经济、人群行为和生活习惯等层面全面地探索和评估各种疾病控制的手段,加以专业细致的生物信息学解读,这样才能在未来新一轮的科技和产业革命中占据一席之地。

      结语<<<

      上世纪60年代,肯尼迪政府制定的“攻克肿瘤”计划在花费了将近250亿美元的巨额投入后宣告失败,80年代布什政府致力于攻克艾滋病的630亿美元投资最后也未能找到治愈人类免疫缺陷病毒的疗法。在精准医学计划之前,奥巴马政府还提出过“转化医学”的口号。这些为解决人类健康问题的宏大变革蓝图,如果仅仅满足于抓住了当下生命科学研究缺乏实用性商业转化的痛点,却忽视了医学健康领域的无尽复杂性,难逃黯然收场的命运。

        

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